Bài số 2:CÁC PHÁC ĐỒ HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ-DƯỚI GÓC NHÌN CỦA EDWARD S. KIM ( Kim là chuyên gia hàng đầu tại bệnh viện ung thư city of hope-Mỹ)
CA LÂM SÀNG:
-một người đàn ông da trắng 59 tuổi nhập viện do đau ngực, ho và khó thở.
-tiền sử bệnh:huyết áp cao, viêm xương khớp
-tiền sử hút thuốc: hút thuốc lá lâu năm, 10 gói mỗi năm
-tiến hành CT ngực và bụng cho thấy:
+ xuất hiện khối kích thước 9cm, bờ tua gai ở thuỳ dưới phổi trái
+ tràn máu màng phổi trái
+ nhiều nốt gan lan toả
+ di căn thượng thận phải
-PET/CT : tăng hấp thu FDG ở khối u phổi trái, màng phổi, gan, và tuyến thượng thận phải.
-MRI não: ko thấy sự bất thường hay có khối choán chỗ ở hộp sọ.
-kiểm tra thể chất: giảm âm thở ở phổi trái, gan không to
-chỉ số toàn trạng theo ECOG: 1 điểm.
-sinh thiết khối u gan dưới hướng dẫn của hình ảnh cho thấy loại ung thư biểu mô tuyến kém biệt hoá của phổi
-hoá mô miễn dịch: pd-l1 TPS, 10%
-xét nghiệm phân tử:
+ giải trình tự thế hệ mới: âm tính vs EGFR, ROS1, BRAF, ALK, RET, MET, ERBB2, NTRK
+ tế bào vi mô ổn định.
+ mức độ đột biến của khối u: 6 đột biến/Mb
ÔNG SẼ DÙNG LOẠI XÉT NGHIỆM PHÂN TỬ NÀO CHO MỘT BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ-KHÔNG TẾ BÀO VẢY?
KIM: theo hướng dẫn hiện tại của Mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia Hoa Kỳ- cho việc xét nghiệm phân tử đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ, cả sinh thiết lỏng lẫn sinh thiết mô đều phải bao gồm các dấu ấn phân tử sau KRAS, EGFR, ALK,ROS1, BRAF, NTRK1/2/3 fusions, METex14, và RET. Ngoài ra, biểu lộ PD-L1 cũng là thứ mà chúng tôi cố gắng đạt được. Chúng tôi luôn ưu tiên nhất việc sinh thiết mô, để đảm bảo rằng chúng tôi nhận được chẩn đoán mô bệnh học-thứ mà sinh thiết lỏng ko có ưu thế như sinh thiết mô.
NCCN KHUYẾN CÁO GÌ CHO NHỮNG BỆNH NHÂN KHÔNG CÓ ĐỘT BIẾN-TÀI XẾ ( đột biến-tài xế tức driver mutations là những đột biến gen quan trọng có ảnh hướng tới quá trình phát triển của ung thư, nên biết rằng ko phải tất cả các đột biến đều gây nên ung thư, có những đột biến vô dụng và nó ko liên quan j tới ung thư cả, chỉ có 1 số đột biến là đóng vai trò vào việc điều khiển cái xe ung thư nên được gọi là driver-mutations, những đột biến ko gây nên ung thư thì được gọi là đột biến hành khách tức passenger-mutations, nghĩa là chúng chỉ ngồi chơi trên cái xe ung thư thôi, còn ung thư tiến triển đi đâu về đâu là do ông tài xế kia)
KIM: NCCN nỏi rằng phác đồ ưu tiên điều trị bước 1 đối vs những bệnh nhân ko có đột biến-tài xế cũng như đối vs những bệnh nhân có biểu lộ PD-L1 từ 1% đến 49% là phác đồ platinum(carboplatin hoặc cisplatin) kết hợp vs pemetrexed(Alimta) và pembrolizumab( Keytruda). Cũng có khuyến cáo phác đồ khác như carboplatin+atezolizumab+bevacizumab và paclitaxel ; hay phác đồ nivolumab+ipilimumab+pemetrexed vs platinum( carbo hoặc cisplatin); hoặc phác đồ carboplatin+nab-paclitaxel vs atezolizumab. Bởi vậy, có khá ít lựa chọn cho những bệnh nhân rơi vào trường hợp này .
BẰNG CHỨNG NÀO ỦNG HỘ VIỆC SỬ DỤNG PEMBROLIZUMAB KÈM VỚI HOÁ TRỊ?
KIM: Nghiên cứu KEYNOTE-189 đánh gía việc dùng pemetrexed+ carboplatin( hoặc cisplatin)+/- pembrolizumab…phác đồ này dành cho những bệnh nhân ung thư phổi ko tế bào nhỏ-ko tế bào vảy đang trong tình trạng chưa điều trị gì, có bệnh đang tiến triển, đã di căn mà ko có đột biến-tài xế ở EGFR,ALK. Nghiên cứu này ko yêu cầu biểu lộ PD-L1 cao thấp ra sao, mặc dù những bệnh nhân tham gia đều phải được đánh giá PD-L1.
Tại mốc trung vị 23 tháng, pembrolizumab+hoá trị đã vượt qua quan điểm thời gian sống thêm toàn bộ (OS) . Tại mốc trung vị 12 tháng, tỉ lệ sống thêm toàn bộ (OS) của pembrolizumab+hoá trị so vs giả dược+hoá trị lần lượt là 70.0% vs 48.1%. Tại mốc trung vị 24 tháng, tỉ lệ tương ướng là 45.5% vs29.9%. Ai có thể tin được gần 50% bệnh nhân trong nghiên cứu vẫn sống sau 24 tháng? Điều đó thật tuyệt vời ! Thời gian sống thêm toàn bộ của hoá trị+pembrolizumab so vs hoá trị+giả dược có trung vị lần lượt là 22 tháng (95%CI, 19.5-25.2) so vs 10.7 tháng(95%CI, 8.7-13.6),(HR,0.56;95%ci,0.45-0.70).Quá tốt, dữ liệu thực sự ấn tượng và nó đã trở thành tiêu chuẩn trong điều trị chăm sóc lâm sàng.
Biểu lộ PD-L1 ảnh hưởng như thế nào tới hiệu quả điều trị?
KIM: Qua dữ liệu nghiên cứu trên, PD-L1 cho thấy nó có lợi ích thật sự trong việc liên quan tới thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân mà PD-L1 có TPS ít hơn 1%, cũng như với nhóm bệnh nhân có TPS lớn hơn 50%- điều này do đó có thể trấn an bạn rằng không chỉ mỗi bệnh nhân có PD-L1 cao mới có thời gian sống thêm toàn bộ lớn. Trong số những bệnh nhân có TPS dưới 1% thì OS trung vị là 17.2tháng(95%CI, 13.8- 22.8 ) ở nhóm dùng pembrolizumab so vs nhóm giả dược là 10.2 tháng(95%CI, 7.0-13.5). Khi TPS từ 1% đến 49% thì OS trung vị tương ứng là 21.8 tháng( 95%CI,17.7-25.9) so với 12.1 tháng( 95%CI, 8.7-19.4). Cuối cùng khi TPS vượt quá 50% thì OS trung vị chưa đạt được ở nhóm dùng pembrolizumab (95%CI, 20.4-NR) so vs 10.1 tháng ở nhóm giả dược(95%CI,7.5-NR).
DỮ LIỆU NÀO ỦNG HỘ VIỆC DÙNG ATEZOLIZUMAB VÀ BEVACIZUMAB?
KIM: Nghiên cứu Impower150 là một nghiên cứu thú vị, nó là nghiên cứu duy nhất trong thời gian trước đây khi chấp thuận vô nghiên cứu những bệnh nhân có đột biến gen EGFR,ALK, rồi cả những bệnh nhân chưa trải qua hoá trị mà thuộc dạng ung thư phổi ko tế bào nhỏ-ko tế bào vảy. Bệnh nhân trong nghiên cứu đều được xn biểu lộ PD-L1. Nghiên cứu được thiết kế theo dạng 3 nhánh. Nhánh A là sự kết hợp của atezolizumab+carboplatin+paclitaxel rồi sau đó duy trì bằng atezolizumab. Nhánh B là atezolizumab+carboplatin+paclitaxel+bevacizumab rồi sau đó duy trì bằng atezolizumab+bevacizumab. Nhánh C là carboplatin+paclitaxel+bevacizumab rồi sau đó duy trì bởi bevacizumab. Toàn bộ các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được áp dụng việc điều trị duy trì cho tới khi dừng do bệnh tiến triển hoặc tác dụng phụ quá nặng nề. Nhánh C sẽ được chọn là nhánh so sánh, vậy nên nhánh A và nhánh B sẽ được đem ra so sánh vs nhánh C một cách riêng biệt. Khi so sánh nhánh B vs nhánh C, ta thấy có lợi ích khi atezolizumab được gộp thêm vô phác đồ-3 thuốc. Thời gian trung vị của sống thêm toàn bộ giữa 2 nhánh A,C lần lượt là 19.2 tháng (95%CI,17.0-23.8 ) vs 14.7 tháng(95%CI, 13.3-16.9), bởi thế việc gộp 4 thuốc tỏ ra có ý nghĩa trong việc cải thiện tgian sống thêm toàn bộ cho bệnh nhân.
DỮ LIỆU NÀO ỦNG HỘ TRONG VIỆC DÙNG NIVOLUMAB VÀ IPILIMUMAB?
KIM: Nghiên cứu CheckMate227 áp dụng trên các bệnh nhân ung thư phổi ko tế bào nhỏ đang ở giai đoạn4 hoặc tái phát, ko có đột biến gen, tế bào vảy cũng như ko tế bào vảy. Bệnh nhân được phân loại theo biểu lộ PD-L1- lớn hơn hoặc bằng 1% so vs ít hơn 1%. Phác đồ là nivolumab+ipilimumab+hoá trị hoặc nivolumab+hoá trị cho những bệnh nhân có biểu lộ PD-L1 lớn hơn hoặc bằng 1%- tương tự như vậy với bệnh nhân có biểu lộ PD-L1 ít hơn 1%.Dữ liệu cho thấy ở số bệnh nhân có PD-L1 lớn hơn hoặc bằng 1% thì HR cho thời gian sông thêm toàn bộ 36 tháng là 0.79(95%CI,0.67-0.93). Còn vs nhóm bệnh nhân có PD-L1 từ 1 đến 49% thì không có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ (HR,0.94;95%,0.75-1.18)-điều này trái ngược vs nhóm khác.Lợi ích lớn nhất là ở nhóm bệnh nhân có PD-L1 lớn hơn hoặc bằng 50%, thời gian trung vị của sống thêm toàn bộ là 21.2 tháng.
NHỮNG TÁC DỤNG PHỤ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN VIỆC GỘP NIVOLUMAB VỚI IPILIMUMAB
KIM: Chúng tôi luôn luôn lưu ý về tác dụng phụ. Điều này xảy ra khi sử dụng phác đồ-4 thuốc hoặc như trong trường hợp này là sử dụng đồng thời gộp 2 thuốc nivolumab và ipilimumab. Với liều lượng chúng tôi đã sử dụng cho bệnh nhân thì sự dung nạp xảy ra tốt hơn, còn với độc tố tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc cấp độ 4 mà chúng ta thấy ở một số bệnh nhân dùng phác đồ nivolumab+ipilimumab thì điều đó cũng thường như chúng ta thấy trên các bệnh nhân dùng hoá trị thôi.Dĩ nhiên số bệnh nhân phải được điều trị riêng về vấn đề tác dụng phụ do dùng nivolumab+ipilimumab so với dùng hoá trị là cao hơn, chúng tương ứng là 18.1% so vs 9.1%, và số bệnh nhân gặp phải độc tố độ 3 hoặc 4( dẫn đến phải ngưng điều trị) cũng cao hơn khi tương ứng lần lượt là 12.3% so vs 4.9%...Những dữ liệu này là điều chúng tôi lưu ý !
DỮ LIỆU NÀO LÀM SÁNG TỎ VỀ VIỆC GỘP NIVOLUMAB VỚI IPILIMUMAB
KIM: Nghiên cứu CheckMate9LA dành cho những bệnh nhân ung thư phổi ko tế bào nhỏ, tiến triển, tái phát mà trước đây chưa có điều trị toàn thân, ko có đột biến gen, và có chỉ số toàn trạng ECOG tốt. Bệnh nhân sẽ được phân chia dựa theo biểu lộ PD-L1 để so sánh nhóm có PD-L1 ít hơn 1% so với nhóm có PD-L1 lớn hơn hoặc bằng 1%, ngoài ra còn được phân chia theo loại mô học là tế bào vảy vs ko tế bào vảy.Nhánh đièu trị là nivolumab,ipilimumab và hoá trị-2 chu kỳ hoá trị, ko đồng thời. Nhánh kiểm soát là hoá trị 4 chu kỳ, và pemetrexed duy trì cho những bệnh nhân ko tế bào vảy. Thời gian sống thêm toàn bộ là mục tiêu cuối để đánh giá nghiên cứu. Những bệnh nhân dùng gộp nivolumab+ipilimumab với hoá trị đạt được lợi ích sống thêm toàn bộ so với những bệnh nhân dùng đơn độc hoá trị- thời gian trung vị của sống thêm toàn bộ lần lượt là 15.6 tháng(95%CI,13.9-20.0) so với 10.9 tháng(95%CI, 9.5-12.6)- tỉ lệ đáp ứng lần lượt là 38% so với 25%. Ngoài ra, chỉ số rủi ro HR vs nhóm biểu lộ PD-L1 ít hơn 1% là 0.62(95%CI, 0.45-0.85), còn HR vs nhóm PD-L1 lớn hơn hoặc bằng 1% là 0.64 (95%CI, 0.50-0.82), vs nhóm PD-L1 lớn hơn hoặc bằng 50% thì HR là 0.66(95%CI,0.44-0.99), vs nhóm PD-L1 từ 1 đến 49% thì HR là 0.61(95%CI, 0.44-0.84).
CA LÂM SÀNG:
-Bệnh nhân điều trị bắt đầu với phác đồ pemetrexed+carboplatin cùng pembrolizumab mỗi 3 tuần một, đi kèm với việc bổ sung vitamin B12/folic acid.
-Khi bệnh nhân vô viện để vào chu kỳ 4 thì bị đau ở lưng và thở hụt hơi.
-tiến hành 1 CT scan cho thấy tién triển ở khối u nguyên phát cũng như phát hiện di căn tuyến thượng thận.
-Bệnh nhân sau đó đã được đièu trị bằng docetaxel+ramucirumab.
DỮ LIỆU NÀO MÔ TẢ VỀ HIỆU QUẢ CŨNG NHƯ TÁC DỤNG PHỤ CỦA DOCETAXEL+RAMUCIRUMAB
KIM: Nghiên cứu REVEL được thiết kể đẻ so sánh docetaxel+ramucirumab với docetaxel+giả dược, những bệnh nhân đã từng trải qua hoá trị sử dụng 1 thuốc platinum hoặc bevacizumab hay có mô bệnh học là tế bào vảy, ko tế bào vảy đều được chấp thuận cho vô nghiên cứu.
Thời gian trung vị cho sống thêm toàn bộ của nhánh dùng ramucirumab tốt hơn một chút so vs nhánh giả dược, tương ứng là 10.5 tháng so vs 9.1 tháng( HR,0.86;95%CI,0.75-0.98;P=0.2), thời gian sống ko bệnh tiến triển cải thiện hơn một chút là 4.5 tháng so vs 3.0 tháng. Tỉ lệ đáp ứng có lẽ là khá nhất khi tương ứng là 23% so với 14%(HR,1.89;95%CI,1.41-2.54;P<0.001).