Nguyễn Hoàng là con thứ của Nguyễn Kim (1468 – 1545). Sơ lược về Nguyễn Kim, ông quê ở Tống Sơn, Thanh Hóa, là con cháu dòng dõi của trọng thần trong triều, nhân nhà Lê biến loạn khởi nghĩa ở Thanh Hóa và Lào.
Năm 1545, Nguyễn Kim bị Dương Chấp Nhất đầu độc bằng món dưa. Nguyễn Hoàng mới 25 tuổi, cùng năm Nguyễn Uông là anh Nguyễn Hoàng bị Trịnh Kiểm – anh rể của hai ông giết chết. Nguyễn Hoàng lo sợ (và có thể do chí lớn sâu xa tính toán dài hạn) nhờ chị gái – Nguyễn Thị Ngọc Bảo xin với Trịnh Kiểm vào quản lý đất Thuận Hóa mới thu lại của nhà Mạc. Thuận Hóa là vùng đất từ Quảng Bình tới Huế. Nên nhớ, năm 1558, Nguyễn Hoàng mới được chấp thuận cho đi trấn thủ vùng đất này, tính từ 1545, là 13 năm. Sau khi mở mang, quản lý thêm đất Quảng Nam (xem trên). Ông còn đưa quân, vật lực ra bắc giúp Trịnh Kiểm phò nhà Lê đánh đuổi nhà Mạc và tàn dư. Năm 1593, Nguyễn Hoàng vẫn còn đem quân ra Bắc giúp họ Trịnh đánh dẹp, lập nhiều công lao và bị lưu giữ ở đất Bắc, tức 23 năm sau khi Trịnh Kiểm chết (năm 1570). Điều này có thể thấy rằng Trịnh Tùng, con Trịnh Kiểm không phải là một tay vừa, lịch sử đã ví Trịnh Tùng như Tào Tháo thời Tam quốc và tuổi tác của ông (1550 – 1623) khá sát với ông cậu – Nguyễn Hoàng. Năm 1600, Nguyễn Hoàng chính thức rời Bắc Hà nhân cớ đi dẹp loạn ở Sơn Nam, đưa toàn bộ binh lực về Thuận Hóa, rạch đôi sơn hà lập lên xứ Đàng Trong. Phải nói rằng, Trịnh Tùng biết điều này nhưng vì phải đối phó với dư đảng của nhà Mạc phò Lê ở khắp vùng bắc bộ, nên không thể tập trung binh lực đối phó với ông cậu, mà trong tương lai, Trịnh Tùng hoàn toàn dự đoán sẽ trở thành một đối trọng đáng gờm. Xem trích thư gửi Nguyễn Hoàng “Mới đây bọn nghịch thần Phan Ngạn, Bùi Văn Khuê, Ngô Đình Nga manh tâm bội phản, cháu và cậu đã lo liệu việc binh, sai đi đánh dẹp, chẳng ngờ cậu không đợi mạng, tự ý bỏ về, làm dao động nhân dân, không biết ấy là ý của cậu, hay là mắc kế bọn kia… Cậu, trong việc binh, thường lưu tâm đến kinh sử, xin hãy xét nghĩ lại, đừng để hối hận về sau”.
Như vậy từ lúc bị hiểm họa diệt thân, 1445 cho tới 1600, là 55 năm gian khó và gây dựng cơ đồ tại Thuận, Quảng. Có thể gạch đầu dòng một số ý chính về Nguyễn Hoàng:
- Làm thế nào và xử lý ra sao với một vùng đất mới thu nạp như Quảng Nam, vỗ về yên dân và phát triển kinh tế trước sự tấn công quân sự Đàng ngoài và lân bang Chiêm Thành, đó là tài năng kiệt xuất trong quản trị, dùng người và tầm nhìn của Nguyễn Hoàng.
- Mở mang bờ cõi sau Thạch Bi Sơn, đánh chiếm vùng đệm Hoa Anh, tức Phú Yên ngày nay.
- Giao lưu ngoại thương với nước ngoài, tiếp thu khoa học kỹ thuật châu Âu thông qua buôn bán sản vật trầm, quế hồi, đồi mồi… với Mạc Phủ Tokukawa Nhật, với Malay, Indo, Phil…. mở lò đúc súng do chuyên gia người Bồ Đào nha.
- Đào tạo thế hệ sau, chúa Sãi – Nguyễn Phúc Nguyên và khởi nguồn cho một gia tộc ảnh hưởng bậc nhất tới lịch sử văn hóa Việt Nam trong giai đoạn mở mang bờ cõi tới vịnh Thái Lan như hiện tại.
- Một số khai quốc công thần dưới trướng của Nguyễn Hoàng đáng chú ý: Nguyễn Ư Dĩ, Mạc Cảnh Huống, Đào Duy Từ, Nguyễn Hữu Tiến (con rể Đào Duy Từ), Nguyễn Hữu Dật (dòng dõi của Nguyễn Bặc, Nguyễn Trãi)
- Vào thời Nguyễn Hoàng quản lý, Việt Nam đã chính thức khai phá chiếm hữu hai quần đảo Hoàng Sa và Trường Sa vốn vô chủ trước đó.