tháng 3-1960, Tổng thống Mỹ phê chuẩn một kế hoạch lật đổ Castro của CIA. Kế hoạch này có ngân sách 13 triệu USD để huấn luyện một lực lượng quân sự bên ngoài lãnh thổ Cuba để tiến hành các hoạt động chiến tranh du kích.
Tháng 9-1960, Allen W. Dulles, Giám đốc CIA lúc đó, đã khởi xướng các cuộc đàm phán với mafia Cuba (những kẻ đang tức giận vì Castro đã đóng cửa các nhà thổ và sòng bạc ở Cuba) để tiến hành các vụ ám sát nhắm vào Fidel Castro. Cục điều tra liên bang (FBI) được lệnh không tiến hành các cuộc điều tra chống lại nhóm mafia này tại Mỹ. Các đời thổng thống Mỹ tiếp theo vẫn theo đuổi chính sách ám sát Castro bằng các chiến dịch bí mật khác nhau.
Tháng 3-1961, CIA giúp những người Cuba lưu vong tại Miami thành lập Hội đồng Cách mạng Cuba (CRC), do José Miró Cardona, cựu Thủ tướng Cuba (vào tháng 1-1959), làm chủ tịch. Cardona trên thực tế trở thành tổng thống chờ đợi cho chính quyền Cuba hậu xâm lược. Do đã tiên đoán được cuộc xâm lược, Che Guevara đã nhấn mạnh tầm quan trọng của lực lượng dân quân vũ trang, nói rằng "mọi người dân Cuba phải là một đội quân du kích, mỗi một người Cuba phải học cách sử dụng súng và khi cần phải dùng chúng để bảo vệ đất nước."
Theo Đại sứ Anh tại Hoa Kỳ, David Ormsby-Gore, tình báo Anh cho Mỹ biết rằng đa số người dân Cuba ủng hộ Fidel và sẽ khó mà xảy ra hiện tượng đào ngũ hoặc khởi nghĩa hàng loạt sau khi xâm lược, điều này cũng đã được chuyển tới CIA nhưng Mỹ bỏ qua điều này CIA rất tự tin là họ đủ khả năng lật đổ chính phủ Cuba, vì đã có kinh nghiệm thành công trước đây như Cuộc đảo chính ở Guatemala 1954.
Sáng 17-4-1961, Hoa Kỳ yểm trợ một đạo quân gồm 1.300 lính Cuba lưu vong đổ bộ lên vùng Vịnh Giron (tiếng Anh: Bay of Pigs) nhằm mục đích lật đổ Fidel Castro. Hàng chục máy bay ném bom của Mỹ oanh tạc khắp lãnh thổ Cuba, gây ra cái chết của hàng ngàn thường dân.