Chỉ vài tuần sau, Hoa Kỳ tiến vào Saudi Arabia để giải phóng Kuwait khiến Bin Laden bất mãn vô cùng. Bin Laden cho rằng vấn đề của người A-rập phải để người A-rập giải quyết với nhau, Hoa Kỳ không được can thiệp vào. Từ đó, Bin Laden bắt đầu chống Mỹ.
Bin laden xúi giục các giáo sĩ Hồi Giáo chống Mỹ và chính quyền Saudi Arabia, thành lập trại huấn luyện để huấn luyện quân nổi dậy. Bị cảnh sát phát hiện, bắt phá, Bin Laden mang 4.000 người chạy sang Afghanistan vào tháng 4 năm 1991.
Do sự hối thúc của Mỹ, tình báo Saudi Arabia và Pakistan đã nhiều lần tổ chức bắt cóc hay giết Bin Laden, nhưng không thành công.